Гемоглобинопатия Lepore — формы талассемии, при которых синтез альфацепи гемоглобина нормальный, тогда как синтез второй цепи нарушен. Вместо нормальной бетацепи синтезируется своеобразная цепь, состоящая из фрагментов как бета, так и дельтацепи. Пять разных гемоглобинопатий группы Lepore отличаются друг от друга участками бета и дельтацепи.
По клинической картине гомозиготная форма гемоглобинопатий Lepore неотличима от гомозиготной бетаталассемии. При этом обнаруживается около 70—80% гемоглобина F и около 20% гемоглобина Lepore. Гетерозиготная форма гемоглобинопатий Lepore не отличается от гетерозиготной бетаталассемии.
У гетерозиготных носителей гемоглобина Lepore содержание гемоглобина Lepore составляет 7—8%, при этом снижается содержание гемоглобина Аз и повышается содержание гемоглобина F. Обычный электрофорез гемоглобина на бумаге или ацетатцеллюлозе не может выявить гемоглобины Lepore, они выявляются лишь при использовании трисбуфера. Еще лучше отделяются от гемоглобина А гемоглобины группы Lep.ore при электрофорезе на крахмале. Гемоглобинопатий Lepore встречаются очень редко и не имеют большого клинического значения.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Дифференциальный диагноз гетерозиготной талассемии приходится проводить с железодефицитной анемией. Больные наблюдаются много лет, лечатся препаратами железа, однако эффекта такая терапия не дает. В этих случаях врач должен в первую очередь подумать о талассемии. Нам неоднократно приходилось наблюдать, когда врачи ставили диагноз железодефицитной анемии таким больным либо в связи с тем, что у женщин были обильные и длительные менструальные кровопотери, либо обнаруживалась ахилия, которую считали причиной малокровия.
Особенно сложно бывает в этих случаях поставить диагноз больным, у которых нет гипербилирубинемии и не удается прощупать селезенку. В этих случаях врач должен подумать о талассемии при обнаружении у больного нормального содержания сывороточного железа, при неэффективности лечения препаратами железа в прошлом.
Дифференциальный диагноз гетерозиготной талассемии приходится проводить и со свинцовой интоксикацией. При свинцовой интоксикации, как и при талассемии, наблюдается гипохромная анемия с высоким содержанием железа, базофильная пунктация эритроцитов. Однако для талассемии нехарактерны неврологическая симптоматика и боли в животе. В то же время при свинцовом отравлении размеры селезенки нормальные, нет многолетнего анамнеза малокровия, отсутствуют указания на подобное малокровие у кровных родственников (за исключением тех случаев, когда они вместе ели продукты, содержащие свинец).
Мы с Н. А. Дидковским наблюдали мальчика 11 лет, русского, направленного на консультацию в клинику с подозрением на свинцовое отравление. Мать ребенка маляр, работала со свинцовыми красками, у нее была профессиональная инвалидность. Сын, по словам матери, имел контакт со свинцовыми красками.
У ребенка наблюдалась умеренная гипохромная анемия, повышение содержания билирубина 24,4 мкмоль/л (до 1,5 мг%), ретикулоцитов, базофильная пунктация. Осмотр ребенка и матери сразу позволил исключить свинцовое отравление: обнаружено увеличение размеров селезенки как у матери, так и у мальчика. Содержание dаминолевулиновой кислоты и копропорфирина было нормальным. При просмотре мазков крови выявлена значительная мишеневидность эритроцитов. Была заподозрена гетерозиготная bталассемия. При электрофорезе гемоглобина у матери и у сына обнаружено повышение содержания гемоглобина А2.
Дифференциальный диагноз гетерозиготной талассемии приходится иногда проводить с эритремией. Это связано с тем, что у больных с гетерозиготной талассемией на фоне гипохромии при удовлетворительном уровне гемоглобина содержание эритроцитов может повыситься до 6•1012/л. При этом обнаруживаются признаки повышенного гемолиза, небольшая гипербилирубинемия, анизоцитоз, гипохромия, мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов.
Больной В., 42 лет, был направлен на кафедру гематологии ЦОЛИУВ с подозрением на эритремию. Анализ крови: Нb 115 г/л (11,5 г%), 5,8•1012/л, цв. показатель 0,59. Отмечалась легкая иктеричность склер. В подреберье пальпировалась селезенка, в мазках выявлена гипохромия, мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов. Содержание железа в сыворотке 30,6 мкмоль/л (170 мкг%), билирубина —22,2 мкмоль/л (1,3 мг%) за счет непрямого. У сына больного также умеренная гипохромия эритроцитов. При исследовании крови обнаружено нормальное содержание гемоглобина F; уровень гемоглобина А2 4,5% у отца и 4,7% у сына. Исследование биосинтеза цепей глобина in vitro подтвердило диагноз гетерозиготной bталассемии. Соотношение между синтезом a и bцепей повышено —1,6.
Мы наблюдали случаи, когда больным гетерозиготной bталассемией ошибочно ставили диагноз эритромиелоза. Основанием для этого было резкое раздражение красного ростка костного мозга, появление мегалобластоидных форм.
Один из больных (армянин 20 лет) поступил в госпиталь в связи с бледностью и небольшой желтушностью. При исследовании была обнаружена умеренная гипохромная анемия, небольшое увеличение размеров селезенки. Резкое раздражение красного ростка костного мозга, наличие мегалобластоидных форм, небольшой ретикулоцитоз и наличие эритрокариоцитов в периферической крови дали основание заподозрить у больного эритромиелоз. Однако общее удовлетворительное состояние больного, наличие у матери больного гипохромной анемии и увеличенной селезенки, отсутствие бластов в костном мозге, значительная гипохромия эритроцитов, мишеневидность, наличие базофильной пунктации позволили установить гетерозиготную bталассемию, которая была подтверждена электрофорезом гемоглобина. Прошло 10 лет. Больной чувствует себя вполне удовлетворительно. Содержание гемоглобина 98 г/л (9,8 г%), цв. показатель 0,6.
Трудности возникают при дифференциальной диагностике bdталассемии в связи с отсутствием повышения содержания гемоглобина А2 и при диагностике aталассемии. В этих случаях заподозрить талассемию помогает характерная клиническая картина болезни, а отсутствие увеличения гемоглобина А2 при повышенном гемоглобине F дает основание говорить о bdталассемии; отсутствие увеличения как гемоглобина Аз, так и фетального гемоглобина заставляет подумать о aталассемии. Диагноз подтверждается лишь исследованием биосинтеза цепей глобина.
Чаще наблюдается недооценка признаков талассемии, и больным гетерозиготной талассемией ставят другие диагнозы. Однако следует отметить, что осведомленность медицинского персонала о наличии на юге нашей страны талассемии иногда приводит и к гипердиагностике талассемии.
Больной Дя, 13 лет, грузин, школьник. Направлен в клинику с диагнозом: талассемия. Основанием для диагноза послужил гипохромный характер анемии, наличие мишеневидных эритроцитов, нормальное содержание сывороточного железа, национальность больного.
При поступлении в клинику состояние больного удовлетворительное. Печень и селезенка не прощупываются. Анализ крови: Нb 80 г/л (8 г%), цв. показатель 0,6; ретикулоц. 0,5%. При просмотре мазка выявляется гипохромия и небольшая мишеневидность эритроцитов. Железо сыворотки —8,6 мкмоль/л (48 мкг%); нормальное содержание железа, определенное в поликлинике, направившей больного, было связано с тем, что исследование проводилось на фоне приема препаратов железа. Содержание гемоглобина F и A2 в пределах нормы. При исследовании кала больного обнаружены яйца трех видов глистов: Ankylostoma duodenale, Ascaris lubricoidis и Trichocephalis trichiuris. После проведенной дегельминтизации и терапии препаратами железа уровень гемоглобина повысился до 150 г/л (15 г%).
В данном наблюдении два признака направили врача по неверному пути — нормальное содержание железа, которое было определено в период приема препаратов железа, и мишеневидность эритроцитов. Следует отметить, что признак мишеневидности не является специфичным. Мишеневидность — это проявление избыточной поверхности эритроцитов, повышенного содержания в них холестерина. Поэтому неудивительно, что мишеневидные эритроциты встречаются не только при талассемии, но в малом количестве и при железодефицитной анемии, а в большом количестве мишеневидные эритроциты обнаруживаются при состояниях, протекающих с увеличением содержания холестерина, например при обтурации желчных путей, а также после спленэктомии.
Гипердиагностика талассемии возможна также при выявлении у больного высокого уровня гемоглобина F, который может быть при некоторых наследственных заболеваниях, не связанных с талассемией, а также при некоторых приобретенных формах патологии.
Из наследственных болезней следует отметить наследственное носительство гемоглобина F — группу наследственных дефектов, при которых у практически здоровых или почти здоровых людей из поколения в поколение передается высокий уровень гемоглобина F (у гетерозиготных носителей —15—25%). При этой болезни нет снижения синтеза рцепи, как это наблюдается при bталассемии, но при рождении не прекращается синтез gцепи глобина. Высокий уровень гемоглобина F выявляется при некоторых формах гемоглобинопатий. Небольшое повышение содержания гемоглобина F обнаруживается иногда при болезни Маркиафавы — Микели, при наследственном микросфероцитозе [Козинец Г. И. и др., 1980], иногда оно наблюдается у беременных женщин.
Значительное повышение гемоглобина F отмечается при некоторых опухолевых заболеваниях системы крови и практически у всех больных ювенильным хроническим миелолейкозом — от 20 до 70% [Weatherall et al., 1968]. Содержание гемоглобина F увеличивается иногда при остром лимфобластном лейкозе у детей до 25% [Sheridan et al., 1976], при эритромнелозе до 42%, хотя у значительной части больных острым лимфобластным лейкозом и эритромиелозом содержание гемоглобина F бывает нормальным. Мы наблюдали повышение гемоглобина F до 10—15% у 2 больных парциальной красноклеточной аплазией. Под нашим наблюдением (совместно с А. И. Евдокимовой, Р. Ф. Гарькавцевой и С. А. Лимборской) находилась девочка с острым лимфобластным лейкозом, у которой содержание фетального гемоглобина повышалось до 24%. Исследование биосинтеза цепей глобина показало, что дисбаланса в синтезе a и bцепей у ребенка нет, соотношение a/b 1,0, что исключало талассемию. Однако наличие дисбаланса в синтезе цепей глобина тоже не является абсолютным доказательством наследственного дефекта — талассемии. По нашим данным [Лимборская С. А. и др., 1980], соотношение a/b нарушается у больных с низким содержанием ретикулоцитов в периферической крови, при этом соотношение может напоминать как бетаталассемию, так и aталассемию.
Следует отметить, что в литературе описан ряд случаев гемобластов с классическим признаком aталассемии — гемоглобинопатией Н. Впервые гемоглобинопатия Н при остром лейкозе была описана White с соавт. (1960). К настоящему времени известно около 20 таких описаний [Rosenzweig et al., 1968; Lehmann, 1970; Weatherall et al., 1978; Veer et al., 1979]. В 6 случаях был эритромиелоз, в 2 случаях — острый миелобластный лейкоз. У ряда больных обнаруживался хронический миелолейкоз или выявлялись другие опухоли, возникающие из клетки — предшественницы миелопоэза. У больных обнаруживался дисбаланс в синтезе цепей глобина. В сообщении Veer с соавт. (1979) соотношение a/b составило 0,049, было нарушено также образование мРНК, кодирующей aцепь глобина. Самым сложным является выяснение вопроса, идет ли речь о приобретении дефекта синтеза глобина, связанном с опухолью системы крови, или о случайном сочетании опухоли с наследственным дефектом, не выявляемым до того, как человек заболел лейкозом. Доказательства приводятся косвенные, основанные на исследовании уровня гемоглобина, эритроцитов и морфологии эритроцитов у родственников, а также на сравнении анализов крови больного в период болезни со старыми анализами, сохранившимися у больного. Мы совместно с А. В. Пивником, С. А. Лимборской наблюдали больного с гемоглобинопатией Н и эритромиелозом, у которого речь шла скорее всего о сочетании двух болезней.
Больной Р., 50 лет, находился под наблюдением клиники с 1977 г. До этого был практически здоров. Летом 1977 г. появились слабость, головокружение. При поступлении в клинику обнаружено увеличение размеров печени и селезенки. Анализ крови: Нb 77 г/л (7,7 г%), эр. 4,3•1012/л, цв. показатель 0,53, ретикулоц. 2,5%, тромбоц. 473•109/л. л.8,6•109/л, п. 5%, с. 45%, э. 1%. лимф. 43%, мон. 6%, эритрокариоциты — 404:100 лейкоцитов.
При окраске ярким крезоловым синим в эритроцитах обнаружены включения нестабильного гемоглобина. При электрофорезе гемоглобина выявлен гемоглобин Н (28%). Обнаружено резкое нарушение синтеза aцепи (a/b=0,2), что характерно для aталассемии. Необычным для гемоглобинопатии Н являлось обнаружение выраженного эритрокариоцитоза периферической крови, а также выявление огромного количества эритрокариоцитов в селезенке —88%. В трепанате костного мозга — гиперплазия, повышение количества мегакариоцитов, наличие признаков начинающегося фиброза.
Больному была произведена спленэктомия. Масса селезенки 960 г. Состояние больного после операции значительно улучшилось, содержание гемоглобина повысилось до 90 г/л (9—10 г%), оставалась выраженная гипохромия — цветовой показатель 0,63. В июне 1979 г. состояние больного вновь ухудшилось. Значительно увеличились размеры печени. При повторной госпитализации Нb 60 г/л (6 г%), эр. 3,2•1012/л, цв. показатель 0,56, СОЭ 3 мм/ч, ретикулоц. 9,2%, тромбоц. 672•109/л, л. 16,1•109/л, бласты 10%, промиелоц. 1%, миелоц. 32%, ю. 4%, п. 19%, с. 20%, лимф. 12%, мон. 2%. Встречаются осколки мегакариоцитов. Эритрокариоциты —1240: 100 лейкоцитов. В костном мозге соотношение лейко/ эритро 0,12/1,0. Количество бластов 3%. В 31% клеток выявляются гранулы железа, кольцом окружающие ядро. Содержание железа сыворотки нормальное. Изменений в кариотипе не выявлено.
Приведенные данные говорят о наличии у больного хронического эритромиелоза. Содержание гемоглобина Н у больного за 2 года не изменилось. Для решения вопроса о характере взаимоотношения между опухолью крови и гемоглобинопатией Н исследовали показатели крови и биосинтез цепей глобина у сестры, брата и двух дочерей больного. У одной из дочерей была выявлена легкая гипохромная анемия с нормальным содержанием железа без гемоглобина Н, небольшое нарушение синтеза ацепи, характерное для аталассемии. Кроме того, из красных ядерных клеток больного, содержащихся в удаленной селезенке, выделены мРНК, кодирующие глобин, и методом гибридизации показано, что из 4 генов, ответственных за синтез ацепи глобина, у больного имелся лишь 1 ген, что характерно для гемоглобинопатии Н [Шипицина Г. И. и др., 1980]. Такое же исследование проведено для культуры фибробластов. В фибробластах выявлены аналогичные изменения, что доказывает наследственный, а не приобретенный характер патологии у нашего больного. Таким образом, вероятнее всего, больной страдает легкой формой аталассемии, которая проявилась клинически после того, как развился хронический эритромиелоз.
Трудности в дифференциальной диагностике талассемий наступают в случаях, когда талассемия сочетается с другими болезнями или когда железодефицитная анемия сочетается с заболеваниями, при которых увеличивается селезенка.
Больной.3., 23 лет, поступил в клинику в июле 1979 г. с жалобами на небольшую слабость. Считает себя больным с мая 1975 г. Во время службы в армии заболел рожистым воспалением голени, после чего развилось выраженное малокровие — содержание гемоглобина упало до 35 г/л (3,5 г%). Больной лечился преднизолоном, после чего содержание гемоглобина повысилось до нормы. Повторный криз выявился в 1976 г., когда содержание гемоглобина снизилось до 50 г/л (5 г%), отмечался низкий цветовой показатель, ускорение СОЭ, увеличение количества ретикулоцитов. Выявлялось резкое раздражение красного ростка костного мозга. Содержание сывороточного железа было нормальным. Повторно был получен эффект от лечения преднизолоном. Повторные гемолитические кризы возникали в 1978 и 1979 гг.
При поступлении в клинику состояние больного вполне удовлетворительное, селезенка не пальпируется. Печень выступает из подреберья на 0,5 см. Отмечается легкая гипохромная анемия: Нb 110 г/л (11 г%), эр. 5•1012/л, цв. показатель 0,66; СОЭ 3 мм/ч, ретикулоц. 3,6%, тромбоц. 488•109/л. В костном мозге резко раздражен красный росток — лейко/эритро 0,85/1,0. При окраске костного мозга на железо обнаруживается большое количество сидеробластов с расположением ферритина вокруг ядра. Сывороточное железо —34,2—37,8 мкмоль/л (190—210 мкг%), билирубин —20,5 мкмоль/л (1,2 мг%). Гемоглобин F 0,9%, А2—4,2%.
Исследование биосинтеза цепей глобина выявило у больного дисбаланс: соотношение а/b 1,3 (при норме, 1,0). Все эти данные говорят о том, что у больного имеется гетерозиготная бетаталассемия. Дед больного по отцовской линии — грек. Однако одной талассемией объяснить всю клиническую картину не представляется возможным. Резкое падение гемоглобина до 35 г/л (3,5 г%), эффект от преднизолона дали основание заподозрить у больного аутоиммунную гемолитическую анемию. Проба Кумбса на антиэритроцитарные антитела была отрицательной, однако при более чувствительной агрегатгемагглютинационной пробе на поверхности эритроцитов удалось обнаружить неполные антитела — агглютинины. Таким образом, у больного имело место сочетание гетерозиготной бетаталассемии с аутоиммунной гемолитической анемией в состоянии ремиссии. В случае обострения болезни рекомендована спленэктомия.
Железодефицитные анемии с увеличением размеров селезенки наблюдаются редко. В этих случаях речь идет чаще всего о сочетании железодефицитной анемии с гепатитом или с какимлибо гемобластозом. Увеличение селезенки характерно для изолированного легочного сидероза.
Иногда наблюдается сочетание гетерозиготной Рталассемии с железодефицитной анемией. Такие сочетания особенно часты у многорожавших женщин и зонах широкого распространения бетаталассемии, например в Азербайджане, Таджикистане.
Мы наблюдали больную, у которой железодефицитная анемия сочеталась с альфаталассемией.
В клинику для исследования была направлена больная Б., 21 года. Во время беременности (за полгода до болезни) содержание гемоглобина снижалось до 70 г/л (7 г%). С юности отмечаются обильные и длительные менструации.
При поступлении в клинику — явные признаки дефицита железа: резкое выпадение волос, ломкость ногтей, желание есть мел. Значительно увеличена селезенка. Анализ крови: Нb 40 г/л (4 г%), эр. 31012/л, цв. показатель 0,4; ретикулоц. 2,3%. Содержание железа сыворотки —4,7 мкмоль/л, билирубин —23,9 мкмоль/л (1,4 мг%) за счет непрямого. В костном мозге резкое раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 0,2/1,0. Содержание железа в эритрокариоцитах костного мозга снижено.
Диагноз хронической постгеморрагической железодефицитной анемии сомнений не вызывал, однако оставался открытым вопрос о причинах резкого раздражения красного ростка костного мозга, небольшой гипербилирубинемии, увеличения селезенки. Было начато лечение ферроплексом по 6 таблеток в день. Кровопотери из желудочнокишечного тракта при помощи 51Сг не выявлено. Рентгенологически изменений в пищеводе, желудке и кишечнике не обнаружено. Пробы, характеризующие функциональное состояние печени, без изменений. Для окончательного исключения гепатита была сделана пункционная биопсия печени. Изменений не выявлено. На фоне лечения препаратами железа содержание гемоглобина у больной нормализовалось —120 г/л (12 г%), однако цветовой показатель остался очень низким —0,6, так как количество эритроцитов повысилось почти до 61012/л.
В мазках крови, кроме гипохромии эритроцитов, установлена мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов. Содержание гемоглобина F у больной 0,6%, содержание гемоглобина А2 1,4% как до лечения препаратами железа, так и после. При повторном исследовании содержание железа сыворотки (после пятидневного перерыва в лечении препаратами железа) —25,2 мкмоль/л (140 мкг%). Заподозрена aталассемия. Проведено исследование биосинтеза цепей глобина in vitro (С. А. Лимборская). Соотношение между синтезом a и bцепей оказалось резко сниженным (0,44 при норме 1,0), что характерно для aталассемии. Состояние больной вполне удовлетворительное. Таким образом, у больной имело место сочетание тяжелого дефицита железа с легкой формой талассемии. Лечения в этой ситуации требовал дефицит железа.
Пренатальная диагностика гомозиготной bталассемии целесообразна в тех случаях, когда мать и отец ребенка страдают гетерозиготной bталассемией. Yvet Wai Kan и соавт. (1977) для пренатальной диагностики воспользовались методом пункции с получением крови из плаценты в период 18—23 нед беременности. Ретикулоциты плода инкубировали с аминокислотами, в том числе с лейцином, меченным тритием. Исследовали соотношение между синтезом b и gцепи. В норме соотношение a/b колеблется от 0,068 до 0,094. При гетерозиготной bталассемии это соотношение несколько снижается —0,037—0,057. При гомозиготной bталассемии bцепь вообще не синтезируется. Таким образом, метод очень ценен в пренатальной диагностике гомозиготной bталассемии, однако иногда вызывает осложнения — кровотечения из пупочного канатика и амнионит.
