Лечение железодефицитной анемии в подавляющем большинстве случаев — простая и благодарная задача. К сожалению, далеко не всегда железодефицитную анемию лечат правильно. Современные принципы лечения железодефицитной анемии предусматривают ряд положений.
1. Невозможно купировать железодефицитную анемию без препаратов железа лишь диетой, состоящей из богатых железом продуктов. Это объясняется ограничением возможности всасывания железа из пищевых продуктов. Максимальное количество железа, которое может всосаться из пищи при большом содержании железа, — это 2,5 мг/сут. Из солевого железа, входящего в состав лекарства, может всосаться в 15—20 раз больше железа. Тем не менее пища должна быть полноценной, содержать достаточное количество хорошо всасываемого железа и достаточное количество белка.
Если исходить из данных о плохом всасывании железа, входящего в состав продуктов растительного происхождения, и помнить, что лучше всего всасывается железо, входящее в состав гема, больным железодефицитной анемией прежде всего рекомендуется употребление большого количества мясных продуктов. Совершенно неоправданна рекомендация употреблять в пищу при железодефицитной анемии сырую или почти сырую печень.
Сырая печень была рекомендована Minot, Murphy в 1926 г. для лечения анемии, которая тогда называлась пернициозной. Печень содержит в высокой концентрации витамин Biz, значительное количество железа в виде ферритина, гемосидерина, а также в виде гема, входящего в ферменты. Ферритин и гемосидерин всасываются хуже белков, содержащих гем, поэтому всасывание железа печени хуже, чем железа, входящего в состав мяса. Железо печени не изменяется при кулинарной обработке, поэтому бессмысленно рекомендовать больным сырую печень, не говоря о том, что сырая печень нередко является источником глистных инвазий и тяжелых сальмонеллезных инфекций.
С точки зрения современных представлений о всасывании пищевого железа нельзя считать оправданным назначение большого количества яблок, гречневой крупы, гранатов и других продуктов растительного происхождения, содержащих железо.
2. При железодефицитной анемии не следует прибегать к гемотрансфузиям без жизненных показаний. Во многих руководствах при железодефицитных анемиях рекомендуют производить гемотрансфузии. Однако при этом существует большая опасность заражения вирусом сывороточного гепатита и инфекционного мононуклеоза [Гаврилов О. К и др., 1980]. По данным различных авторов, частота сывороточного гепатита составляет от 0,5 до 20%. По данным Т. В. Голосовой с соавт., австралийский антиген выявляется у 0,9—3,2% доноров. Wallace (1977) показал, что отстранение от дачи крови доноров с положительной реакцией на Нbантиген снижает заболеваемость лишь на 25%. В США от трансфузионного гепатита ежегодно умирают не менее 3000 человек [Gordon, Johnston, 1978]. Кроме того, переливание эритроцитов иммунизирует больного отсутствующими у него антигенами, что имеет особенно большое значение при гемотрансфузиях девушкам и молодым женщинам. Эта иммунизация может повлиять на течение беременности в дальнейшем, иногда через много лет. В случае, если у мужа больной будет выявлен отсутствующий у нее антиген, которым ее иммунизировали в прошлом при гемотрансфузии, и этот антиген унаследует ребенок, возможны выкидыши, мертворождения, гемолитическая болезнь новорожденных.
Кроме того, несмотря на то что с перелитой кровью в организм попадает значительное количество эритроцитов, по всей вероятности, утилизация железа, содержащегося в чужой крови, отличается от утилизации железа при разрушении собственных эритроцитов. Возможно, имеет значение различие в механизме гемолиза. Так, железо, разрушаемое в макрофагах, используется повторно очень быстро. В то же время при внутрисосудистом разрушении эритроцитов железо, входящее в комплекс гемоглобин — гаптоглобин, откладывается в клетках паренхимы, и утилизация такого железа идет очень медленно.
Критерием жизненных показаний к гемотрансфузии является не уровень гемоглобина, а общее состояние больного, состояние гемодинамики. Кроме того, гемотрансфузии должны применяться в тех случаях, когда больным с выраженной анемией, но без нарушения гемодинамики в ближайшее время предстоят операции или роды. Например, больной, поступивший в клинику с железодефицитной анемией, связанной с меноррагией, при содержании гемоглобина 58 г/л (5,8 г%), эритроцитов 3•1012/л и удовлетворительном общем состоянии гемотрансфузии не показаны, однако если у такой больной заподозрен рак шейки матки и необходима срочная операция, следует провести несколько гемотрансфузии для подготовки к срочной операции. В то же время если больной при тех же показателях крови предстоит плановая операция по поводу фибромиомы матки и при этом нет подозрений на злокачественную опухоль, гемотрансфузии не показаны. Рекомендуется подготовить больную к плановой операции препаратами железа, поднять уровень гемоглобина до удовлетворительных показателей.
Трансфузия эритроцитов рекомендуется в тех случаях, когда беременная прибывает с очень низким уровнем гемоглобина в родильный дом, в родах или за 1—2 дня до родов. Гемотрансфузии не показаны беременным на более ранних сроках (до 34 нед), когда нет жизненных показаний к гемотрансфузии. Неоднократно приходилось сталкиваться с тяжелыми трансфузионными осложнениями при гемотрансфузиях, предпринятых без показаний. Иногда следствием этих трансфузионных осложнений бывают выкидыши и преждевременные роды. Трудно определить уровень гемоглобина, при котором показаны трансфузии эритроцитарной массы. Этот уровень определяется общим состоянием больного, степенью компенсации малокровия. Чаще всего приходится прибегать к гемотрансфузиям лишь при падении гемоглобина ниже 40—50 г/л (45г%).
3. Лечение железодефицитных анемий следует проводить препаратами железа. Во многих руководствах до сих пор рекомендуют при лечении железодефицитных анемий, кроме препаратов железа, применять витамины B12, Be, фолиевую кислоту. Однако назначение этих препаратов при железодефицитной анемии не оправдано. Витамин B12 при нормальном содержании В организме через короткий промежуток времени оказывается почти полностью в моче. Назначение витамина B12 необходимо лишь при его недостатке в организме. При дефиците железа, как правило, дефицита витамина B12 не наблюдается. Витамин B6 участвует в синтезе порфиринов, а следовательно, гема. Он оказывается эффективным при некоторых формах наследственных анемий, связанных с нарушением синтеза порфиринов. Однако при достаточном содержании этого витамина в организме, при нормальной активности фермента пиридоксалькиназы, необходимой для образования кофермента витамина B6— пиридоксальфосфата, при нормальной активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов, избыток витамина B6 не ускоряет синтеза порфиринов. Кстати, такое ускорение и не требуется, так как при железодефицитной анемии увеличено количество свободного протопорфирина эритроцитов как за счет недостатка металла, с которым должен связываться протопорфирин, так и за счет избыточного синтеза протопорфирина, что характерно для болезни. Бессмысленно рекомендовать при железодефицитной анемии препараты печени, так как содержание железа в них низкое, а никакого активирующего действия на утилизацию железа эти препараты не оказывают.
Неоправданно также применение при железодефицитной анемии препаратов меди. Медь участвует в синтезе гема, но ее недостатка в организме при железодефицитной анемии не наблюдается. По нашей просьбе А. Я. Мандельбаум проверил эффективность терапии у 5 групп женщин с железодефицитной анемией, которые были распределены по случайному признаку. Больные первой группы получали лактат железа с аскорбиновой кислотой, второй группы — ту же дозу железа в сочетании с инъекциями витаминов B1, B6, B12 и приемом фолиевой кислоты и сульфата меди. Больные третьей группы получали, кроме железа и аскорбиновой кислоты, витамин B1 и B6; больные четвертой группы, кроме препаратов железа, получали витамин B12 и фолиевую кислоту; больные пятой группы получали сульфат меди. Во всех 5 группах, были практически одинаковыми скорость прироста гемоглобина, продолжительность лечения до нормализации гемоглобина, средний прирост содержания железа.
4. Лечить железодефицитную анемию следует в основном препаратами для внутреннего приема. Препараты железа для инъекций следует применять лишь по специальным показаниям. Это связано с рядом обстоятельств. Прежде всего препараты железа для парентерального введения (феррумЛек, ектофер) нередко дают аллергические реакции. Описаны тяжелые реакции вплоть до смертельного анафилактического шока. Реакции бывают особенно тяжелыми при внутривенном введении лекарств. Кроме того, при внутримышечном введении препаратов железа нередки инфильтраты в местах введения лекарства, нередки абсцессы в ягодичной области. В гематологической клинике приходится нередко наблюдать развитие тя
желых осложнений в тех случаях, когда препараты железа для парентерального введения применяли не при железодефицитных анемиях, а при других гипохромных анемиях, при которых содержание железа в организме повышено, например, при талассемиях или реже при анемиях, связанных с нарушением синтеза порфиринов. Ошибочное применение при этих формах препаратов железа для инъекций может привести к тяжелым последствиям; избыточное количество железа у этих больных откладывается в печени, поджелудочной железе, мышце сердца, надпочечниках, половых органах и приводит к картине тяжелого сидероза. При ошибочном назначении препаратов железа внутрь происходит небольшое всасывание избытка железа и никогда не наблюдается тяжелых последствий.
Лечение препаратами железа должно начинаться лишь после того, как врач убедился, что речь идет о железодефицитной, а не о другой форме анемии. Неоднократно приходилось наблюдать, что препараты железа назначали врачи при В12дефицитных анемиях, при различных формах гемолитических анемий, при апластическом синдроме. При этих болезнях в большинстве случаев имеет место избыток железа в организме и препараты железа не показаны.
Препараты железа для внутреннего применения многочисленны, однако не все они одинаково эффективны и хорошо переносятся. В основном в настоящее время применяются соли двухвалентного, закисного железа, так как всасываются они значительно лучше.
Широко использовавшийся ранее препарат — железо, восстановленное водородом (Ferrum reductum), — в настоящее время практически не применяется. Этот препарат исключен из фармакопеи многих стран мира в связи с частыми побочными явлениями при его приеме (рвота, боли в животе, поносы), а также в связи с невысокой эффективностью. Препараты двухвалентного железа всасываются во много раз лучше. Очень плохо всасываются препараты трехвалентного железа. Всасывание препаратов железа усиливается в присутствии аскорбиновой, а также янтарной кислоты.
Хорошо всасывается железо, входящее в состав сульфата, лактата. Сульфат железа является составной частью отечественного препарата феррокаль. В 1 таблетке феррокаля содержится 0,2 г сульфата железа (44 мг железа), 0,1 г фруктозодифосфата и 0,02 г церебролецитина. Фруктоза способствует более активному всасыванию железа. Препарат выпускается в виде драже в оболочке. Препарат высокоэффективен и хорошо переносится.
Ферроплекс (ВНР) состоит из сульфата железа и аскорбиновой кислоты, хорошо переносится. Его единственным недостатком является малая доза железа в одной таблетке (50 мг сульфата железа —11 мг железа). Препарат выпускается в таблетках в оболочке.
Конферон (ВНР) содержит 250 мг сульфата железа (51 мг железа). Выпускается в капсулах, в которых также содержится натриевая соль янтарной кислоты, усиливающая всасывание. Препарат хорошо переносится.
Лактат железа входит в состав отечественного препарата гемостимулин, который содержит 250 мг лактата железа (51 мг железа). Однако, кроме лактата железа, в гемостимулин входит сухой гематоген, сульфат меди. Таблетки крупные, без оболочки, неприятные на вкус; многие больные их плохо переносят. У значительного числа больных (около 40%) наблюдаются диспепсические расстройства.
Лактат железа входит также в препарат фитоферролактол, который содержит достаточную для лечения дозу железа, однако препарат не должен применяться, так как фитин, входящий в том же количестве в таблетку, резко нарушает всасывание железа. Непригоден для практики препарат коферид, содержащий соль трехвалентного железа.
Хорошо всасывается железо из формы глицинсульфата. Глицинсульфат железа входит в состав препарата орферон, выпускаемого югославской промышленностью.
Хлорид железа является составной частью препарата сироп алоэ с железом. Инструкции рекомендуют использовать 1/2—1 чайную ложку на прием. Чайная ложка содержит 10 мг хлорида железа, т. е. 2,5 мг железа. Доза очень мала, препарат плохо всасывается; часто возникают диспепсические расстройства, поэтому применять препарат нецелесообразно.
Ферамид — комплексное соединение железа с амидом никотиновой кислоты. Используют в педиатрической практике; побочные явления при приеме ферамида наблюдаются редко. Недостатком является малая доза железа в крупной таблетке (0,1 г).
Ферроцерон — натриевая соль ортокарбоксибензоилбиоциклопентадиенил железа. В таблетке, содержащей 0,3 г лекарства, содержится 40 мг железа. Препарат по эффективности соответствует феррокалю, однако при его приеме наблюдаются диспепсические расстройства и небольшая дизурия. Препарат окрашивает мочу в яркокрасный цвет. Сложность структуры ферроцерона обусловливает его высокую стоимость.
Югославская промышленность выпускает два препарата железа с пролонгированным действием. Эффективность ферроградюмета связана со своеобразным строением нерастворимой таблетки, из лакун которой через мелкие отверстия постепенно поступает железо. Железо в феоспане располагается в мелких капсулах, помещенных в большие капсулы. Скорость растворения мелких капсул неодинакова, что и определяет пролонгированный эффект всасывания. В обоих препаратах железо двухвалентное и находится в форме сульфата.
Доза препаратов железа должна быть достаточной для получения эффекта, но не избыточной, чтобы не вызвать у больного диспепсических расстройств. Феррокаль (или гемостимулин) дают по 2 таблетки 3 раза в день. Оба препарата целесообразно назначать вместе с аскорбиновой кислотой (0,1—0,2 г на прием), а не соляной, как это часто рекомендуется. Препараты железа лучше давать до еды, так как при этом они лучше всасываются. При плохой переносимости перроральных препаратов железа их можно давать во время или после еды, но всасывание их при этом ухудшается. Не следует запивать препараты железа чаем, так как танин, содержащийся в чае, образует с железом соединение, которое не всасывается [Disler et al., 1975; De Alarcon et al., 1979]. Ферроплекс, учитывая меньшее количество железа в этом препарате и хорошую его переносимость, может быть рекомендован в большей дозе —8—9 таблеток в сутки. Доза конферона такая же, как феррокаля, —6 капсул в сутки. Ферроплекс и конферон не требуется назначать в сочетании с аскорбиновой кислотой, так как ферроплекс содержит аскорбиновую кислоту, а конферон — соль янтарной кислоты.
Эффект от лечения препаратами железа наступает постепенно. Клинические признаки улучшения появляются значительно раньше, чем происходит нормализация уровня гемоглобина. Это связано с поступлением железа в ферменты, дефицит которых обусловливает мышечную слабость.
Подъем уровня ретикулоцитов отмечается на 8—12й день от начала лечения. Содержание гемоглобина чаще всего начинает расти через 3—3,5 нед. от начала лечения. Не следует ждать постепенного подъема гемоглобина сразу после начала применения препаратов железа. Следует предупредить больных, что эффект от лечения препаратами железа проявляется не в первую и даже не во вторую неделю и часто наступает скачком. У большинства больных полная нормализация уровня гемоглобина, эритроцитов, нейтрофилов наступает обычно к исходу 4й или 5й недели от начала лечения.
Не прекращать лечения препаратами железа после нормализации содержания гемоглобина и эритроцитов — основное правило. В этот период после недельного перерыва содержание железа сыворотки остается сниженным, хотя чаще всего оно ненамного выше исходного уровня. При помощи десфералового теста и определения ферритина сыворотки было установлено, что нормализация гемоглобина — это еще не нормализация запасов железа. Необходимо продолжение лечения препаратами железа для пополнения его запасов. Мы рекомендуем после полной нормализации уровня гемоглобина проводить курс, закрепляющий результаты лечения. Больному назначают тот же препарат, который он получал до этого, но в значительно меньшей дозе, например, феррокаль в дозе 2 таблетки в сутки или ферроплекс в дозе 3 таблетки в сутки. Такое лечение рекомендуется проводить в течение 3 мес. У ряда больных нормализация уровня железа наступает через 2 мес, но чаще запасы железа становятся нормальными позже.
После такого курса лечения в случае продолжающейся кровопотери рекомендуется в течение нескольких дней месяца возмещать то количество железа, которое было потеряно сверх возможности всасывания железа из пищи. Так, при продолжающихся обильных и длительных менструальных кровопотерях после окончания менструации рекомендуется в течение 6—7 дней назначать препараты железа (феррокаль по 2 таблетки в день или ферроплекс по 3 таблетки вдень). Такое лечение можно проводить в течение полугода. В случае продолжающихся больших кровопотерь после этого рекомендуется в течение месяца каждого года проводить профилактические курсы лечения препаратами железа. Дозы зависят от величины кровопотери, содержания гемоглобина и железа сыворотки. При наличии грыжи пищеводного отверстия и кровопотери из эрозий кардиального отдела желудка у пожилых людей рекомендуется после окончания ударного курса лечения препаратами железа и нормализации уровня гемоглобина провести трехмесячный курс, закрепляющий результаты лечения, а затем в определенные дни месяца (например, первая неделя месяца) постоянно принимать препараты железа.
Перенесенная в прошлом операция — резекция 2/3 желудка — не является основанием к назначению препаратов железа для инъекций. После операции по Бильрот I, при которой двенадцатиперстная кишка не выключена, всасывание препаратов железа происходит так же, как в норме. У лиц, перенесших в прошлом операцию с выключением двенадцатиперстной кишки (Бильрот II), также нередко удается получить эффект от энтерального лечения препаратами железа, хотя при недостаточной их э4)фективности в течение 5—6 нед и при доказанном отсутствии энтеральной кровопотери может быть поставлен вопрос о лечении препаратами железа для инъекций. Инъекционную терапию назначают лицам, перенесшим гастрэктомию, обширные резекции тонкой кишки, а также лицам, страдающим тяжелыми энтеритами с нарушением кишечного всасывания.
Для парентерального введения железа в нашей стране используется в основном три препарата: феррумЛек, ектофер и фербитол. В отличие от препаратов для внутреннего приема железо в инъекционных препаратах всегда в трехвалентной форме.
ФеррумЛек для внутримышечного введения — соединение окиси трехвалентного железа с полиизомальтозой (низкомолекулярное производное полисахарида декстрана). В 1 ампуле (2 мл) феррумЛек для внутримышечного введения содержится 100 мг железа. От места инъекции железо распространяется по лимфатической системе.
ФеррумЛек для внутривенного введения — коллоидный раствор, в котором железо связано с натрийсахаратным комплексом. Железо медленно освобождается из комплекса. В 1 ампуле (5 мл) содержится 100 мг железа.
Общую дозу препарата для внутримышечного введения (в ампулах) рассчитывают по формуле:
К•(100—6Д)•0,0066,
где К — масса тела больного (кг), Д — содержание гемоглобина (г/л). Рекомендуется вводить препарат по 2 мл ежедневно или через день.
При расчете количества ампул феррумЛек для внутривенного вливания также можно пользоваться приведенной выше формулой, но обычно в первый день вводят 1/2 ампулы (2,5 мл), во второй день — ампулу (5 мл), в 3й день —2 ампулы (10 мл —200 мг железа). После 3го дня рекомендуется применять препарат 2 раза в неделю по ампуле до достижения общей дозы.
Ектофер — сорбитовый цитратный комплекс железа. Отечественный препарат фербитол также представляет собой сорбитовый комплекс железа. В одной ампуле обоих препаратов в 2 мл содержится 100 мг железа. Установлено, что 60% железа, введенного в виде препарата ектофера внутримышечно, через 3 ч после инъекции проникают в кровь. Препарат ектофер менее аллергенен, чем феррумЛек, однако и этот препарат иногда вызывает тяжелые аллергические реакции и нередко вызывает образование инфильтратов на месте инъекции. В табл. 3 показан расчет дозы ектофера и фербитола в зависимости от массы тела больного и степени анемии.
Недостаточная эффективность лечения препаратами железа при железодефицитной анемии говорит либо о продолжающейся кровопотере, либо о какойто редкой форме железодефицитной анемии (например, изолированный легочный сидероз), требующей серьезного исследования, либо у больного диагноз поставлен неверно и имеется избыток железа в организме, а не недостаток его, несмотря на гипохромию эритроцитов.
Таблица 3. Расчет дозы ектофера и фербитола
Общее число доз на курс в зависимости от уровня гемоглобина, г/л
53 60 68 75 83 90 98 105
30 1,0 24 22 20 18 16 14 12 10
40 1,0
50 1,5
60 2,0
70 2,0
Более 70 2,0
При лечении легочного сидероза и синдрома Гудпасчера речь идет, с одной стороны, о железодефицитной анемии, трудно поддающейся терапии, но требующей железозаместительного лечения, с другой — о тяжелом, повидимому, аутоиммунном заболевании, требующем серьезной иммунодепрессивной терапии.
Лечение преднизолоном оказывает определенный эффект при изолированном легочном сидерозе, но бывает значительно эффективным при синдроме Гудпасчера, хотя у некоторых больных лечение оказывается успешным [Алмазов В. А. и др., 1972]. По нашим данным, несомненный эффект оказывает сочетание лечения преднизолоном с антикоагуляптными препаратами (гепарин, курантил), с иммунодепрессантными препаратами (азатиоприн, циклофосфан). Доза циклофосфана —400 мг через день, на курс 8—10 г. Естественно, что лечение иммунодепрессантными препаратами должно проводиться под контролем белой крови. При снижении количества лейкоцитов до 2,5•109/л лечение циклофосфаном должно быть временно прекращено. За последнее время появились работы, в которых показана эффективность комбинированного лечения массивным плазмаферезом в сочетании с иммунодепрессантной терапией [Rossen et al., 1976; Johnson et al., 1978]. При помощи плазмафереза из плазмы выводятся наработанные антитела, а иммунодепрессантные препараты ограничивают производство новых. Не следует забывать о необходимости применения препаратов железа. Остается открытым вопрос о применении десферала, выводящего из организма железо. Ясно, что этот препарат не может оказать лечебного действия в отношении анемии; более того, он выводит из организма необходимое для эритропоэза железо. Однако если десферал может мобилизовать железо, которое откладывается в виде гемосидерина в макрофагах в легких, в дальнейшем может уменьшаться опасность фиброза легочной ткани. Лишь в одной работе было показано, что у больной с изолированным легочным сидерозом после введения десферала с мочой выделилось больше железа, чем до введения десферала. Однако известно, что десферал мобилизует железо, которое выходит из клеток. В связи с тем что из макрофагов легких железо не может выходить, представляется маловероятной возможность удаления при помощи десферала железа из легочной ткани.
