— это, очевидно, не одна болезнь, а по крайней мере два заболевания со сходной клинической картиной. В одном случае речь идет о соматической мутации, которая приводит к нарушению химической формы железа в митохондриях и нарушению вхождения его в молекулу гемоглобина. В части случаев аналогичная клиническая и морфологическая картина может возникнуть не в результате соматической мутации, а вследствие наличия аутоантител, направленных к эритрокариоцитам костного мозга. В большинстве случаев такие антитела приводят к исчезновению или редукции красного ростка костного мозга, однако у ряда больных в определенный период болезни или постоянно антитела «выбивают» лишь оксифильные нормоциты и ретикулоциты, тогда как количество базофильных и полихроматофильных нормоцитов в костном мозге увеличено. Общими симптомами для наследственной анемии с дефектом синтеза порфиринов и приобретенной дизэритропоэтической анемии являются наличие выраженного неэффективного эритропоэза, резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом количестве ретикулоцитов, наличие большого количества сидеробластов с кольцевым расположением железа, высокое содержание железа сыворотки и большое количество железа в моче после введения десферала, увеличение размеров печени и нередко селезенки. Однако для дизэритропоэтической анемии характерен пожилой возраст больных, для наследственной формы — молодой.
Цветовой показатель при дефекте синтеза порфиринов оказывается резко сниженным, а при дизэритропоэтической форме — близким к норме, хотя морфологически нередко выявляются две популяции эритроцитов: гипохромные и гиперхромные или нормохромные клетки. Для приобретенной формы болезни характерны изменения со стороны белой крови; выраженный палочкоядерный сдвиг (до 30—40%), нередко периферический моноцитоз при отсутствии моноцитоза в костном мозге. Этих изменений не наблюдается при наследственной форме болезни. При дизэритропоэтической форме содержание железа сыворотки бывает близким к норме или нерезко увеличенным, тогда как при наследственной форме отмечается резкая гиперсидеремия. Для наследственной формы болезни характерны изменения в количестве порфиринов эритроцитов, тогда как при приобретенной форме эти изменения выражены значительно меньше. Лишь у отдельных больных наблюдается повышение содержания протопорфирина эритроцитов.
Следует отметить, что определенная часть приобретенных дизэритропоэтических анемий — это своеобразный вариант лейкоза; через несколько лет от начала болезни у больных появляются единичные бласты в периферической крови, а затем в терминальный период развивается картина миеломонобластного острого лейкоза или эритромиелоза. У части больных дизэритропоэтической анемией обнаруживаются изменения в хромосомах клеток костного мозга при нормальном кариотипе лимфоцитов и фибробластов.
Лечение наследственной анемии, связанной с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов, должно начинаться с попытки получить ремиссию, используя витамин В6. Впервые этот витамин был использован для лечения анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, в 1956г. Harris с соавт. Был получен четкий терапевтический эффект. Ранее было известно, что у животных с дефицитом витамина В6, кроме дерматита, глоссита и поражения нервной системы, развивается гипохромная микроцитарная анемия с увеличением содержания железа сыворотки и отложением железа в органах.
После работы Harris с соавт. было опубликовано много сообщений о лечении так называемой сидероахрестической анемии витамином B6 [Harrigan et al., I960; Verloop, 1960, и др.]. Речь идет не о дефиците витамина B6 в организме, а об активации ферментативной реакции под влиянием избытка кофермента витамина B6 — пиридоксальфосфата. Следует отметить, что не у всех больных с наследственным нарушением синтеза порфиринов витамин B6 оказывает эффект. Почти у половины больных с этим заболеванием он неэффективен. Дозы витамина B6 для лечения данной болезни должны быть большими (по 5—8 мл 6% раствора в сутки). Больший эффект, чем витамин B6, оказывает пиридоксальфосфат — кофермент витамина B6. Он выпускается в виде таблеток по 20 мг и в ампулах по 10 мг. Этот препарат вводят по 30—40 мг в сутки внутримышечно или дают внутрь по 4—6 таблеток в сутки. Эффект наступает быстрее, чем от витамина B6. Кроме того, у некоторых больных витамин B6 неэффективен, а пиридоксальфосфат оказывается высокоэффективным. Такой больной был описан Gehrmann. Мы наблюдали больного, у которого ремиссию удавалось получить, лишь применяя пиридоксальфосфат. В этих случаях можно предположить, что основное нарушение синтеза порфиринов связано не с поражением ферментов, участвующих в этом синтезе, а с нарушением активности фермента пиридоксалькиназы эритрокариоцитов, необходимого для образования пиридоксальфосфата из витамина B6 — пиридоксина.
Для выведения железа из организма необходимо длительно применять десферал по 500 мг в сутки. Целесообразно 3—6 раз в году назначать месячные курсы лечения десфералом.
Больной Ф., 35 лет, наблюдается нами с 1967 г. совместно с Д. А. Левиной. В юности была выявлена легкая анемия, с 26 лет содержание гемоглобина снижено до 80 г/л (8 г%); содержание эритроцитов 4,8•1012/л, цв. показатель 0,5. Больной неоднократно лечился препаратами железа без эффекта. Часто проводились гемотрансфузии. Содержание гемоглобина повышалось до 90—100 г/л (9—10 г%), однако вскоре вновь снижалось. При поступлении в нашу клинику анализ крови: Нb 70 г/л (7 г%), эр. 4,23•1012/л, цв. показатель 0,5, ретикулоц. 1,2%. В мазках — выраженная гипохромия. Определяются мишеневидные эритроциты. В костном мозге выраженное раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 1,4/1,0. Содержащие железа сыворотки 80,2 мкмоль/л (448 мкг%), общая железосвязывающая способность 82,8 мкмоль/л (460 мг%). Содержание непрямого билирубина 1,85 мкмоль/л (1,8 мг%). В костном мозге резко увеличено количество сидеробластов с кольцевым расположением ферритина вокруг ядра. Содержание в моче dаминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфирика и копропорфирина в пределах нормы. Содержание копропорфирина эритроцитов резко увеличено —47 мкмоль/л (39 мкг%), содержание протопорфирина резко снижено —5,4 мкмоль/л (3 мг%). Исследование биосинтеза порфиринов из dаминолевулиновой кислоты показало нормальный синтез уропорфирина и копропорфирина, но сниженный синтез протопорфирина —17 мкмоль/л (95 мкг%). Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина А2 нормальное. Родители больного, его брат и дочь здоровы.
Больному был поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза порфиринов; назначено лечение витамином В6 (5 мл 6% раствора). На 7й день от начала лечения у больного наблюдался подъем содержания ретикулоцитов до 21%. Содержание гемоглобина повысилось до 116 г/л (11,6 г%). Содержание железа в суточной моче после введения десферала (500 мг) составляло 10 мг (при норме около 1 мг). После отмены витамина В6 содержание гемоглобина вновь снизилось. Однако после повторного назначения витамина Be отмечался повторный подъем уровня ретикулоцитов и повторный подъем содержания гемоглобина. Еще более быстрый эффект в дальнейшем оказывал кофермент витамина B6— пиридоксальфосфат. Больной постоянно получает таблетки пиридоксальфосфата и чувствует себя удовлетворительно.
Содержание гемоглобина у больного 105—110 г/л (10,5—11 г%), эритроцитов 4,8—5,0•1012/л, цв. показатель остается низким.
Таким образом, у больного с наследственной анемией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, длительно не ставился правильный диагноз, однако степень снижения гемоглобина была не очень резко выражена. Был получен четкий терапевтический эффект при назначении витамина В6 и пиридоксальфосфата, хотя гипохромия эритроцитов осталась и после лечения.
Под нашим наблюдением находился больной, у которого содержание гемоглобина снижалось до более низких цифр — до 20 г/л (2 г%).
Больной С., 39 лет, поступил в клинику в августе 1979 г. С юности отмечалась некоторая слабость, утомляемость, однако содержание гемоглобина не исследовалось. В феврале 1977 г. после респираторной инфекции был сделан анализ крови: Нb 20 г/л (2 г%), эр. 1,28•1012/л, цв. показатель 0,65. При рентгенологическом исследовании была заподозрена язва антрального отдела желудка и возникло предположение об острой постгеморрагической анемии. Проводились гемотрансфузии; содержание гемоглобина повысилось до 90 г/л (9 г%). С того времени больной постоянно анемизируется. Выраженная анемия вновь развилась в июле 1979 г., однако язвы желудка в этот период выявить не удалось, и больной был направлен из г. Пушкино в нашу клинику для уточнения диагноза.
При поступлении состояние больного средней тяжести, бледен, лицо одутловатое, одышка при небольшой физической нагрузке. Селезенка выступает из подреберья на 4 см; ее размеры по Курлову 4 9/16. см. Печень выступает из подреберья на 5 см. Анализ крови: НЬ 36 г/л (3,6 г%), эр. 2,1•10l2/л, цв. показатель 0,54, СОЭ 40 мм/ч, ретикулоц. 0,3%, тромбоц. 340•109/ л. 2,5•109/л, п. 6%, с. 42%, э. 1%, лимф. 48%, мон. 3%. Содержание порфиринов в моче нормальное. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Билирубин 0,87 мг%. В стернальном пунктате соотношение лейко/эритро 0,46/1,0. У всех клеток эритроидного ряда, кроме эритробластов, своеобразная структура оболочки — обрывистость. При окраске мазков на сидеробласты выявлено, что 93% клеток эритроидного ряда содержат крупные гранулы гемосидерина, расположенные вокруг ядра в виде венчика. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина А2 у больного нормальное, что исключало bталассемию. Для исключения aталассемии был исследован биосинтез цепей глобина in vitro и показано, что a и bцепи гемоглобина синтезируются одинаково. Обнаружено нарушение синтеза протопорфирина из dаминолевулиновой кислоты. Поставлен диагноз: наследственная анемия, связанная с нарушением синтеза порфиринов, хотя ни у родителей, ни у детей больного патологии выявить не удалось.
Начато лечение пиридоксальфосфатом по 60 мг/сут. На 8й день от начала лечения содержание ретикулоцитов повысилось до 28%, а затем начал подниматься уровень гемоглобина и эритроцитов. При выписке: НЬ 124 г/л (12,4 г%), эр. 4,9•1012/л, цв. показатель 0,75, ретикулоц. 3,8%.
Для выведения железа был проведен курс лечения десфералом. Лечение пиридоксальфосфатом продолжается и в настоящее время внутрь по 20 мг/сут.
Таким образом, у больного с наследственным нарушением синтеза порфиринов наблюдалась очень высокая эффективность витамина В6.
Как уже отмечалось, эффект витамина B6 при анемиях, связанных с нарушением синтеза порфиринов, не дает основания назначать витамин B6 при железодефицитных анемиях, при которых синтез протопорфирина не только не нарушается, но чаще всего активируется.
В некоторых случаях наследственной анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов, особенно если ферментный дефект локализуется на участке, не контролируемом пиридоксальфосфатом, не оказывает эффекта ни витамин B6, ни пиридоксальфосфат. Такие редкие формы анемии, наследуемой по рецессивному типу аутосомно, могут встречаться как у мужчин, так и у женщин. Мы в течение многих лет наблюдаем больную с подобной формой заболевания.
Больная Б., 19 лет, поступила в клинику впервые для уточнения диагноза в 1967 г. С детства отмечалось снижение содержания гемоглобина до 90—95 г/л (9—9,5 г%), однако состояние было всегда удовлетворительным. В возрасте 17 лет установлено значительное снижение содержания гемоглобина —70 г/л (7 г%) с низким цветовым показателем. Больная лечилась препаратами железа без эффекта, состояние ухудшилось, содержание гемоглобина снизилось до 38 г/л (3,8 г%), эритроцитов до 2,85•1012/л, цветовой показатель 0,4. Отмечалось значительное увеличение печени и небольшое увеличение селезенки. Содержание железа сыворотки 86,4 мкмоль/л (480 мкг%), железосвязывающая способность 86,4 мкмоль/л (480 мкг%); отмечалось 100% насыщения трансферрина. В костном мозге — резкое раздражение красного ростка: соотношение лейко/эритро 0,1/1,0. Практически почти все эритрокариоциты содержали гранулы железа, кольцом окружающие ядро. При пункционной биопсии печени выявлен гемосидероз. Содержание фетального гемоглобина и гемоглобина A2 нормальное, что исключило bталассемию; aталассемия была исключена исследованием биосинтеза цепей глобина. По данным С. А. Лимборской, полученным у нашей больной во время последней госпитализации, синтез a и bцепей in vitro был одинаковым. Биосинтез порфиринов из dаминолевулиновой кислоты оказался нормальным, что заставило предположить более высокий уровень нарушения — на стадии образования dаминолевулиновой кислоты. Исследование синтазы dаминолевулиновой кислоты не производилось. Было начато лечение витамином B6, пиридоксальфосфатом, однако большого эффекта не получено, отмечено лишь небольшое повышение содержания ретикулоцитов, гемоглобина и эритроцитов. Затем было проведено лечение десфералом по 500 мг/сут внутримышечно и выявлен выраженный эффект. Отмечено повышение ретикулоцитов, а затем значительное повышение содержания гемоглобина до 84 г/л (8,4 г%), эритроцитов до 4,5•1012/л. Этот эффект мы можем объяснить лишь уменьшением накопления железа в эритрокариоцитах, уменьшением, таким образом, повреждения их митохондрий и снижением неэффективного эритропоэза. Значительная часть эритроцитов, хотя и гипохромных, начинает поступать в кровь.
Больная периодически получала курсы десферала. После замужества в период первой беременности в 1972 г. содержание гемоглобина возросло до 100 г/л (10 г%), а перед родами до 116 г/л (11,6 г%), но после рождения ребенка содержание гемоглобина вновь снизилось. Во время второй беременности такого значительного подъема гемоглобина и эритроцитов не отмечалось.
Больная поступила в клинику в 1980 г. со значительным ухудшением состояния: содержание гемоглобина 30 г/л( 3 г%), эритроцитов 2•1012/л. Печень и селезенка увеличены. Содержание железа сыворотки 52,2 мкмоль/л (290 мкг%). Вновь было начато лечение пиридоксальфосфатом, в результате чего содержание ретикулоцитов и гемоглобина повысилось (48 г/л, или 4,8 г%). Проведен курс десферала, с помощью которого удалось повысить гемоглобин до 57 г/л (5,7 г%). После этого было начато лечение свежей одногруппной донорской плазмой. Всего больная получила 12 трансфузий плазмы. Отмечен четкий терапевтический эффект: содержание гемоглобина повысилось до 80 г/л (8 г%), эритроцитов — до 3,6•1012/л; этому предшествовал подъем ретикулоцитов до 11%. Состояние больной при выписке удовлетворительное.
У данной больной имеется нарушение синтеза порфиринов, однако пиридоксальфосфат оказывает лишь слабое действие. Определенный эффект был получен от десферала. Обращает на себя внимание улучшение состояния при первой беременности, повидимому, в результате перехода большого количества железа к ребенку. Однако вторая беременность не дала такого эффекта. Мы предположили, что у больной нарушена функция не структурного гена, отвечающего за синтез порфиринов, а генарегулятора, вырабатывающего какоето вещество, необходимое для включения структурного гена. Возможно, что такое вещество мать получала от плода. Было начато лечение свежей плазмой: предполагалось, что в плазме у здоровых лиц содержится вещество, необходимое для запуска в действие структурного гена. Получен четкий результат лечения.
Прогноз удовлетворительный, если эффективны витамин Be пиридоксальфосфат или десферал, и значительно хуже, если лечение начато поздно и имеются необратимые изменения, связанные с сидерозом органов.
